Preguntas realizadas
En general en la mayoría de los estudios se informan las malformaciones congénitas como grupo, al igual que en las revisiones sistemáticas y específicamente en la revisión y discusión de grupo del EULAR. En esta última especialmente, agruparon acorde a porcentajes de desenlaces de malformaciones congénitas, principalmente denominadas malformaciones congénitas mayores, resaltando que algunos estudios agrupan tanto aquellas mayores como las menores. Los defectos del crecimiento, anormalidades craneanas, microcefalia, hidrocefalia, microganatia e hipoplasia en extremidades han sido informadas en los estudios en donde se ha utilizado metotrexate sólo en monoterapia o en combinación con MTX. En referencia al uso específico de los medicamentos anti TNF, el reciente estudio publicado por Komaki et al. Journal of Autoimmunity 76 (2017) 38e52, muestra un meta-análisis en donde se agrupan los estudios en un forst plot (diagrama de bosque) de acuerdo a cualquier anormalidad o anormalidades mayores acorde a la exposición a los diferentes medicamentos de dicho grupo.
Como se ha mencionado en la conferencia, en general no existen estudios diseñados en la búsqueda directa de eventos adversos en el embarazo con ninguna de las moléculas, los datos son tomados generalmente de cohortes retrospectivas, series de casos, casos y controles retrospectivos pero no como objetivo inicial del diseño del estudio. Esto ha dificultado obviamente los diferentes análisis por niveles de evidencia. En cuanto a los estudios de tofacitinib o baricitinib, existen bases de datos que buscan de manera activa, desenlaces en el embarazo, tanto en los ensayos clínicos, como en los estudios de seguimiento de los mismos. En el reciente estudio de Clowse ME et al. Drug Saf. 2016 Aug;39(8):755-62 , se evalúa la seguridad en el embarazo en pacientes provenientes de ensayos clínicos y de reportes espontáneos que hubieran quedado en embarazo, teniendo un total de 9815 pacientes, de las cuales 1821 eran mujeres en edad fértil (estudios en AR y soriasis) y 47 quedaron en embarazo, 33 de ellas recibiendo tratamiento activo con tofacitinib. Los autores concluyen que los desenlaces en este pequeño número de pacientes pudieran ser similares a los de la población general, sin embargo no pueden obtener conclusiones definitivas, por lo cual el desenlace del embarazo en estas pacientes debe ser monitoreado en siguientes estudios.
Como se ha mencionado en la conferencia en general dentro de los biológicos, el grupo anti TNF ha demostrado mayor seguridad. Basados en la evidencia, si la paciente tiene indicación de continuar medicamento biológico por la actividad de la enfermedad de base, sí se podría considerar el paso a uno del grupo anti TNF de acuerdo a las proporciones indicadas en la conferencia, idealmente se podría indicar el uso de certolizumab o Etanercept, que podrían acorde a la evidencia usarse a lo largo del embarazo, en algunos estudios se indicaría el Etanercept hasta la semana 30-32
En este caso en particular, el tratamiento dependería si continúa teniendo indicación de utilizar biológico o no, acorde al grado de actividad de la enfermedad de base. Las indicaciones de suspender en ciertas etapas del embarazo los medicamentos anti TNF, radican en evidencias que muestran que para el Adalimumab, Golimumab e Infliximab por ser anticuerpos monoclonales completos, se tiene mayor afinidad al receptor, Fc neonatal (cruzan placenta tercer trimestre) y por el contrario es baja para Etanercept y casi ausente para Certolizumab. Esto se ha basado en el paso activo de IgG1 madre-feto vía unión al receptor Fc neonatal en el trofoblasto durante el 2 y 3 trimestre, el cual es mayor en el 3er trimestre (niveles IgG1 similares a los maternos).
Infortunadamente en la mayoría de los estudios, los datos provienen de bases de datos, y registros de individuos que se siguen activamente luego de haber ingresado o terminado ensayos clínicos controlados, seguidos a lo largo de cohortes o diseños de casos y controles sobre cohortes que han venido en seguimiento, así como de series de casos y de reportes de casos en general. De modo que no hay estudios en donde se diseñe exclusivamente con base en una hipótesis de monoterapia vs combinación, de tal modo que es una de las mayores dificultades en la interpretación de los resultados, pues varios de ellos han estado en uso combinado con DMARDs convencionales. Se suma a esto, los sesgos de informes a los centros de farmacovigilancia a nivel mundial y en nuestro medio, resaltando solamente desenlaces negativos en el embarazo, en muchos de los casos sin informar el uso de la medicación concomitante y adicionalmente la tasa alta de embarazos de los cuales se desconoce el desenlace y no son informados, así como pérdidas en su seguimiento.
Dado la dificultad de la interpretación de los datos, demostrada incluso por paneles de expertos como el EULAR, cada caso se debe analizar de manera particular. En mi opinión y experiencia, consideraría que dependería de si la paciente tiene o no contraindicaciones para el uso del grupo anti TNF, del grado de esa actividad de la enfermedad y si ésta se modifica en el embarazo o no. Adicionalmente, con base en la evidencia, como se mencionó en una pregunta previa, dentro de todos los medicamentos biológicos, con los cuales se tiene más experiencia, mayor número de individuos seguidos en estudios de cohortes, así como de desenlaces informados en el embarazo, se destaca el grupo de los anti TNF, y dentro de ellos, por su estructura molecular y el menor paso transplacentario en el segundo y tercer trimestre (menor unión al recetor Fc) consideraría el uso de Certolizumab o Etanercept para tener mayor seguridad en el feto, tanto en malformaciones congénitas, como en posibilidad de infecciones neonatales si el biológico continua siendo indicado en este caso en particular.
Acorde a lo indicado en una pregunta previa, así como en la conferencia, basados en la evidencia y acorde a las guías del consenso de expertos EULAR, dada la evidencia insuficiente, para embarazos planeados, el uso de tofacitiib debe suspenderse dos meses antes de la concepción y dada la escases de datos para esta nueva molécula durante el periodo de lactancia, debería evitarse durante el mismo, mientras existan más estudios con el medicamento. Se destaca el estudio de Clowse ME et al. Drug Saf. 2016 Aug;39(8):755-62 en el cual se analizan registros de bases de datos con exposición al tofacitinib (resaltando aquellos casos que quedaron en embarazo), el cual sirve para analizar estudios futuros que muy seguramente continuarán informando de manera detallada los desenlaces en estas bases de registro de datos.